The Last of Us gần như kể về cách mà con người thay đổi khi đối mặt với tận thế hơn là về chính cơn tận thế đó. Chúng ta có thể thấy nó khá rõ qua diễn biến số phận của nhân vật chính Joel ở phần đầu game.
Từ một người đàn ông góa vợ phải gà trống nuôi con cho đến cái ngày thảm họa ập đến, anh lần lượt mất đi con gái và sau đó là rời xa người anh em của mình. Dần dần Joel trở thành một kẻ giang hồ bất cần làm đủ thứ việc để sống qua ngày trong cái thế giới tận thế xơ xác đó.
Ngay cả những con người khác cũng thay đổi qua thử thách của số phận. Các tổ chức có quyền lực thì tỏ ra tàn bạo và lạm dụng vị thế của mình trong khi những người bất mãn lại tự tìm đến những người có cùng suy nghĩ lập ra những tổ chức riêng như Firefly. Bên cạnh đó là những nhóm nhỏ muốn lánh xa sự đời bằng cách thu mình vào những góc khuất của thế gian để cố thủ. Hay cũng có những kẻ lạc lối đi làm… ăn cướp, sống không mục đích.
Giữa những tản mác đó của loài người, Ellie xuất hiện và trở thành một rắc rối dai dẳng với một người đàn ông vốn đã có đủ rắc rối cho đời mình như Joel. Liệu duyên phận của 2 người một già một trẻ này có thay đổi tốt hơn hay sẽ hủy diệt cả 2 trên con đường “vượt khó” cực dài sắp tới xuyên qua bao nguy hiểm giữa nơi hoang tàn của văn minh nhân loại?