Như chúng ta đã biết, trong Horizon Zero Dawn thì loài người đã diệt vong hàng ngàn năm trước vì tham vọng của tỷ phú Ted Faro. Ông ta lỡ tay tạo ra một đàn robot chiến đấu bất bại và lỗi phần mềm khiến chúng mất kiểm soát quay lại tấn công nhân loại. Không còn giải pháp nào cứu vãn, thiên tài Elisabet Sobeck đã đề xuất dự án Zero Dawn nhằm tạo ra trí tuệ nhân tạo là GAIA cùng các hệ thống phụ mang đầy đủ khả năng phục hồi trái đất và tái lập lại nhân loại sau khi đàn robot xóa sổ tất cả mọi thứ trên trái đất.
Đến hàng ngàn năm sau, khi con người được phục hồi một phần với văn minh sơ khai thì nữ chiến binh Aloy đã phải đối đầu với HADES. Nguyên nhân sâu xa là một tín hiệu lạ không rõ nguồn gốc đã kích hoạt các hệ thống phụ của trí thông minh nhân tạo GAIA và biến một trong số đó là HADES thành một kẻ nổi loạn. HADES là hệ thống phụ trách việc xóa đi làm lại phòng khi quá trình tạo dựng trái đất của GAIA bị sai sót, chính vì vậy khi vượt tầm kiểm soát nó sẽ kích hoạt tiến trình hủy diệt sự sống của trái đất.
Aloy vốn là một đứa trẻ được nhân bản vô tính từ gen của Elisabet Sobeck, người khai sinh hệ thống GAIA. Cô được GAIA tạo ra trước khi nó tự hủy nhằm ngăn chặn HADES. Ngoài ra nó cũng hy vọng đây sẽ là mầm mống để cứu vớt thế giới.
Câu chuyện Horizon Forbidden West bắt đầu ít lâu sau khi Aloy với sự giúp sức của các bạn đã tiêu diệt được HADES và trở thành anh hùng. Tuy nhiên, rắc rối mới tiếp tục nảy sinh. Một loại cây lạ có màu đỏ đã bất ngờ xuất hiện và lây lan nhanh chóng lấn át tất cả thực vật mà nó tiếp cận. Các loại cây lương thực cũng không ngoại lệ, hơn nữa giống cây mới này lại có độc tính với sinh vật và con người. Người ta gọi nó là The Blight và trước mắt loại thực vật này đã bắt đầu gây ra mất mùa kéo theo nạn đói ở nhiều nơi.