Cốt truyện Dying Light 2 Stay Human được tiếp nối ở bối cảnh hàng chục năm sau những sự kiện ở phần 1. Trong phần đầu, nhân vật chính Kyle Crane đã tạm thời cứu được thành phố Harran khỏi bị quân đội tiêu diệt và vạch mặt bọn tập đoàn GRE xấu xa định trục lợi từ loại virus chết người gây ra đại dịch xác sống tại đây. Tuy nhiên Crane đã thất bại trong việc tìm một con đường thoát khỏi thành phố đang bị chính phủ phong tỏa chặt trong khi những người sống sót bên trong đang chết dần vì không có thuốc chữa.
Cốt truyện Dying Light 2 bắt đầu với phần giới thiệu bối cảnh kể từ sau phần đầu. Thành phố Harran hoàn toàn bị The Harran Virus (THV – đặt theo tên thành phố Harran là nơi bùng phát đầu tiên) tiêu diệt. Tất cả những người sống sót bên trong đều đã chết. Ít lâu sau đó, nhân loại sau nhiều nỗ lực đã bào chế được thuốc chữa cho THV, dịch bệnh xem như chỉ còn là dĩ vãng.
Tuy nhiên tập đoàn GRE tham lam ngoài mặt cam kết sẽ từ bỏ mọi nghiên cứu về THV nhưng thật ra lại lén lút nghiên cứu tiếp trong vòng bí mật. Mục tiêu vẫn như xưa là chế tạo ra vũ khí sinh học từ những đặc tính của THV. Cái gì đến cũng phải đến, vào năm 2021, một chủng THV biến đổi cực mạnh đã bất ngờ bị rò rỉ ra khỏi một trong những trung tâm nghiên cứu của GRE. Biến chủng lần này có sức lây lan cực mạnh vì vậy nhân loại không còn trở tay kịp nữa.
Phần lớn loài người trên trái đất nhanh chóng bị nhiễm bệnh và bị quét sạch. Chỉ còn một số ít sống rải rác trong các khu định cư nhỏ lẻ tự cố thủ sống qua ngày. Một thành phố duy nhất còn tồn tại là Villedor nằm đâu đó tại châu Âu. Villedor vốn là một nơi bùng phát dịch sớm nên bị chính phủ phong tỏa rồi bỏ cho chết như Harran trước đây. Tuy nhiên thật trớ trêu là dịch bệnh lần này quá mạnh nên lớp phong tỏa trở thành một lớp bảo vệ và người dân bên trong cũng học được cách chống chọi với THV cũng như sống chung với các xác sống Infected.