Cốt truyện Dead Space 3 diễn ra tiếp nối các sự kiện trong Dead Space, sau khi trốn thoát và sống sót sau thảm họa tại trạm vũ trụ Titan, nhân vật chính của chúng ta - Isaac Clarke đã cùng với người đồng hành mới Ellie Langford (người giúp anh phá hủy Con dấu trong phần 2) trốn chạy khỏi sự truy đuổi của chính quyền Trái Đất, những người muốn tiếp cận thông tin của con dấu trong bộ não anh ta.
Hai người này sau đó lẩn trốn trên một thuộc địa của Trái Đất tại Mặt Trăng, trong thời gian này Isaac đã nảy sinh tình cảm với Ellie và hai người quyết định sống chung với nhau. Nhưng sau đó ít lâu, giữa cả hai đã nảy sinh bất đồng chính kiến khi Isaac nhận ra Ellie có tham vọng quá lớn là hủy diệt hoàn toàn gốc rễ của Con dấu, trong khi bản thân Isaac chỉ muốn an phận sống sót nốt phần đời còn lại. Cặp đôi này sau đó chia tay, Ellie lên đường tìm cách để hủy diệt Con dấu, còn Isaac thì tiếp tục lẩn trốn và không lâu sau đó anh nhận ra mình đã sai lầm khi để Ellie đi một mình.
Vào năm 2514, ba năm sau sự kiện kinh hoàng tại trạm không gian Titan, giáo phái Unitologist (những kẻ sùng bái Con dấu và là thủ phạm gây ra thảm kịch tại Titan) đã lập ra một nhóm có tên là Inner Circle, với nhiệm vụ phá hủy các trạm nghiên cứu Con dấu và châm ngòi cho sự lan tràn đại dịch Necromorph – thứ mà chúng tin rằng là sự hồi sinh của loài người trong cốt truyện Dead Space 3.
Cuộc tấn công này bất ngờ và nhanh chóng tới mức làm tê liệt cả hệ thống chính quyền Trái Đất, sau đó Inner Circle tiếp tục tràn sang hành tinh Uxor. Bọn chúng đột kích vào trạm nghiên cứu Keyhole Station, đích thân đội trưởng của Inner Circle chỉ huy cuộc tàn sát và biến những người tại đây thành Necromorph. Trung sĩ John Carver, một trong những người sống sót may mắn được cứu bởi tàu USM Eudora đang do thuyền trưởng Robert Norton và Ellie chỉ huy. Phần còn lại của cốt truyện Dead Space 3 các bạn có thể xem trong video ở trên.