Là phần tiếp theo trong seri Red Dead, nhưng cốt truyện Red Dead Redemption 2 lại kể về các sự kiện diễn ra trước phần một, với trọng tâm nói về Arthur Morgan và quãng thời gian hoàng kim của băng Van der Linde. Thực tế thì trái với những viễn cảnh lãng mạng về một miền viễn Tây tự do, cốt truyện Red Dead Redemption 2 tăm tối hơn nhiều với rất nhiều trường đoạn chết chóc, phản bội và cô độc của các nhân vật trong đó...
Sự chuyển đổi của thời cuộc đã khiến miền viễn Tây trở nên phát triển hơi và trở nên an ninh hơn. Từ đó, các băng cướp với lý tưởng chọc trời khuấy nước dần bị lỗi thời và loại bỏ khỏi cuộc sống tân thời. Băng Van der Linde là một trong số những nhóm cướp sắp bị bánh xe thời cuộc nghiếng nát như vậy. Nhưng trong hành trình giãy chết đó, rất nhiều bi kịch đã xảy ra.