Câu chuyện trong Fatal Frame: Mask of the Lunar Eclipse xảy ra tại hòn đảo Rogetsu. Nơi này tồn tại căn bệnh gọi là hội chứng ánh trăng. Chẳng ai biết hội chứng này bắt nguồn từ đâu, chỉ biết nó đã tồn tại từ rất lâu trên đảo. Những kẻ mắc hội chứng này sẽ bị mất trí nhớ, mộng du và thay đổi hành vi tùy vào chu kỳ mặt trăng. Họ sẽ tỉnh táo và có xu hướng bị thu hút bởi trăng tròn, nhưng bắt đầu trở nên mộng du và điên loạn vào đêm nguyệt thực.
Hội chứng ánh trăng được chia thành 4 giai đoạn, theo thứ tự từ nhẹ đến nặng là Budding, Breaking, Resonance và Blossoming. Ở giai đoạn Budding, người bệnh sẽ bắt đầu sợ những thứ có thể phản chiếu hình ảnh của mình. Breaking là thời điểm họ dần mất đi tỉnh táo và bắt đầu hoang tưởng. Resonance được xem là giai đoạn chuẩn bị lây nhiễm của hội chứng ánh trăng