Cái tên Sekiro – Độc thủ lang hay Sói một tay mô tả khá chính xác nhân vật chính trong game, một con sói đơn độc chống lại mọi kẻ địch để bảo vệ chủ nhân. Sekiro không được chết hay chính xác là không thể chết, sự bất tử của anh ta đi kèm với một cái giá rất đắt đó là những trận chiến ròng rã không bao giờ có hồi kết, một cuộc đời không có người thân mà chỉ có kẻ thù.
Cốt truyện Sekiro: Shadows Die Twice giống như nhiều game khác của From Software rất dài và có phần khó hiểu, khi nó lồng ghép nhiều chi tiết ẩn trong suốt quá trình chơi, đi kèm tới 4 kết thúc khác nhau.