Sau khi đã tìm ra công thức điều chế thuốc cho Hugo trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence, Amicia cũng nhận thêm một tin mừng nữa là mẹ của mình (Beatrice) vẫn còn sống, tuy vậy do ưu tiên của cô lúc này là chữa bệnh cho em nên đã giấu kín tin này với Hugo, đây là thứ dẫn đến rất nhiều hiểu lầm sau này.
Để có được tham vọng thống trị thế giới, có những kẻ đã vứt bỏ nhân tính để tạo nên căn dịch bệnh khủng khiếp trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence.
Sau khi Amicia và Lucas trở về cùng với công thức mới, bọn họ đã ngay lập tức bắt tay vào cứu chữa cho Hugo và có vẻ như nó đã đạt được những kết quả tích cực. Nhưng mọi người không vui mừng được lâu khi ngay sáng hôm sau, Hugo đã lén bỏ đi mất tích mà không nói cho ai biết, việc này khiến Amicia phải hốt hoảng đi tìm và nhận ra rằng em trai mình đã bị đám Inquisition mang đi mất.
Thực ra Hugo cũng chỉ là muốn kiếm mẹ của mình vì cậu đã nghe lỏm được bà đang bị đám Inquisition bắt giữ, nhưng do chỉ mới là một thằng nhóc 5 tuổi nên suy nghĩ vẫn còn quá ngây thơ. Sở dĩ bọn Inquisition muốn bắt Hugo chính là vì dòng máu trong người của cậu có chứa sức mạnh Prima Macula, thứ này giúp người sở hữu nó mang theo khả năng liên kết cùng những con chuột xung quanh để thao túng cũng như điều khiển chúng.
Prima Macula chia làm 3 giai đoạn, tương ứng với mỗi thời kỳ lũ chuột xuất hiện và mạnh lên, vào thời điểm cốt truyện A Plague Tale: Innocence bắt đầu thì Hugo đang ở giai đoạn 1 và sắp sửa tiến sang giai đoạn 2. Nhưng tác dụng phụ của Prima Macula là sẽ khiến người đó bị bệnh nặng, sốt cao và có thể vỡ mạch máu mà chết, thành ra Beatrice luôn phải giấu giếm cũng như tìm thuốc để chữa cho con mình.
Trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence, kẻ đứng đầu Inquisition là Vitalis Benevent không biết bằng cách nào đó đã tìm ra bí mật của Prima Macula, lão thậm chí còn nảy ra một ý định điên rồ hơn là tự tạo ra dòng máu Prima Macula nhân tạo để khiến bản thân cũng có sức mạnh điều khiển lũ chuột. Tham vọng của Vitalis là dùng sức mạnh này thống trị thế giới, vì lúc đó Giáo hội đã bất mãn với những hành động quá sức bạo lực của đám Inquisition, thành ra đã ra lệnh giải tán hết bọn chúng.
Để tạo ra một dòng máu Prima Macula nhân tạo, Vitalis đã lấy các tinh chất từ trong tổ của bọn chuột sau đó xay nhuyễn ra và tự tiêm vào người, bằng cách này lão sẽ tạo ra một trạng thái nhiễm bệnh mầm để nuôi dưỡng sức mạnh. Bước tiếp theo là lấy máu của một kẻ có Prima Macula gốc, chiết xuất nó ra và tiếp tục tiêm vào mạch máu để cơ thể tiếp nhận hoàn toàn. Đó là lý do tại sao Vitalis lại cho người tấn công dinh thự De Rune để bắt lấy Hugo, về sau thì lão cũng giam giữ luôn Beatrice để tra hỏi bà ta về bí mật của dòng họ.
Do đám chuột bình thường có nhược điểm là sợ lửa, cũng như sẽ bị Hugo thao túng nếu cậu bé thức tỉnh sức mạnh. Nên Vitalis đã tự mình lai giống một giống chuột mới trụi lông, bọn này sẽ chỉ nghe theo lời của lão ta cũng như không sợ lửa hay ánh sáng. Để có thể làm được việc này, Vitalis đã bắt rất nhiều người dân xấu số để làm thức ăn cho lũ chuột mới, bọn họ bị giam cầm đầy rẫy bên dưới các hầm ngầm trong căn cứ Inquisition.
Hugo sau đó đã tìm được Beatrice nhưng lại không có cách nào để có thể cứu mẹ mình ra khỏi ngục, trong lúc quẫn bách Beatrice đã tiết lộ bí mật về sức mạnh Prima Macula cho con mình và dạy cho Hugo cách để điều khiển đám chuột. Hugo dùng sức mạnh mới này và giải cứu cho mẹ, cũng như thoát ra khỏi hầm ngục bên dưới lòng đất, nhưng khi đi lên phía trên thì bọn họ đã bị Vitalis bắt gặp.
Lúc này Hugo mới chỉ bắt đầu ở giai đoạn thức tỉnh thứ 2, do đó sức mạnh của cậu vẫn chưa ổn định, khi điều khiển lũ chuột quá lâu Hugo sẽ bắt đầu bị đau đầu dữ dội. Biết được điều này nên Vitalis liên tục cử đám lính của mình xuống làm chốt thí, cho tới khi Hugo không thể chịu đựng nổi đã thừa cơ bắt lấy Betrice và giam giữ cả hai mẹ con lại.
Vitalis vẫn cần máu của Hugo và các nghiên cứu từ Beatrice để hoàn thiện sức mạnh Prima Macula nhân tạo của mình trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence , hơn nữa nếu lão có thể ép được Hugo nghe theo lời mình thì sẽ rất có lợi về sau.
Thời gian trôi nhanh 1 tháng sau đó tại chỗ trú ẩn của đám người Amicia, lúc này bọn họ đã từ bỏ hi vọng tìm được tông tích của Hugo và bắt đầu tập trung sống sót qua mùa đông. Vào một buổi chiều như mọi lần khi Amicia đi cùng Rodric và Arthur ra thắp các đài lửa, thì đột nhiên họ cảm nhận được một số lượng chuột khổng lồ từ dưới lòng đất trồi lên, bọn chúng đông gấp 10 lần bình thường và hoàn toàn không hề sợ lửa.
Amicia nhanh chóng nhận ra kẻ đứng sau vụ này chính là chỉ huy phó của quân Inquistion – Nicholas trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence , hắn đã dẫn theo Hugo và tìm về lâu đài bỏ hoang này nhằm giết chết Amicia. Hugo lúc này đã vượt qua giai đoạn 2 của Prima Macula, nhưng cậu bé lại có những biểu hiện như kiểu bị tẩy não. Nicholas ra lệnh cho Hugo giết chết Amicia nhưng đến cuối cùng nhờ vào tình thương của mình dành cho em, cô đã giúp Hugo lấy lại nhận thức và quay ngược lại tấn công hắn.
Với sức mạnh Prima Macula đã chuyển sang giai đoạn cuối, Hugo hoàn toàn nắm quyền làm chủ đám chuột, chúng lao vào cắn xé Nicholas và đẩy hắn xuống tận cùng của lòng đất. Tuy vậy trong quá trình bỏ chạy và chiến đấu, Arthur cũng bị Nicholas đâm chết, điều này khiến cho em cậu ta là Melie bị kích động và thề sẽ báo thù.
Do biết được Beatrice vẫn còn bị giam giữ, nên nhóm của Amicia quyết định sẽ tấn công thẳng vào tổng hành dinh của Inquisition. Do số lượng lính canh giữ ở đây quá đông, thành ra kể cả Hugo có được sức mạnh điều khiển chuột thì bọn họ cũng rất khó khăn khi tiếp cận vào trong. Cuối cùng Rodric đã quyết định hi sinh bản thân, khi anh ta liều mình đẩy một chiếc xe chở đồ lớn che chắn cho hai chị em Amicia có thể tiếp cận vào nhà thờ của bọn Inquisition, bản thân Rodric cũng bị trúng tên và ngã xuống ngay sau đó.
Amicia và Hugo cuối cùng cũng gặp được Beatrice, bà ta đang bị Vitalis giam giữ, lão ta lúc này cũng đã đạt được hoàn hảo sức mạnh Prima Macula không thua gì Hugo, đi cùng đàn chuột trắng đông như kiến chỉ vâng lời một mình lão. Melie nhân lúc đám lính không để ý đã lẻn vào cứu Beatrice, để cho Amicia có thể rảnh tay giải quyết lần cuối cùng với Vitalis.
Trong cốt truyện A Plague Tale: Innocence thì với sức mạnh Prima Macula, những người như Hugo hay Vitalis được gọi là các Carrier, bọn họ không những có khả năng liên lạc và điều khiển lũ chuột mà còn giúp chúng gia tăng sức mạnh theo thời gian. Mỗi Carrier như vậy sẽ chỉ điều khiển được đàn riêng theo ý chí của mình, vì thế nên Vitalis mới phải khổ công tạo ra đàn chuột trắng của bản thân.
Với quyền năng của 2 Carrier đã hoàn toàn nắm giữ được sức mạnh cấp cuối, Hugo cùng Vitalis bắt đầu sử dụng lũ chuột của mình đấu với nhau. Trên thực tế thì sức mạnh của Vitalis vượt trội hơn Hugo rất nhiều, nhưng nhờ sự giúp đỡ của Amicia nên hai chị em họ cuối cùng cũng đánh bại được lão, qua đó tiêu diệt luôn đám chuột trắng và giải cứu cho Beatrice.
Đoạn kết của cốt truyện A Plague Tale: Innocence diễn ra sau đó vài ngày, khi Hugo sử dụng sức mạnh của mình để giải tán đám chuột, không cho chúng trồi lên mặt đất để tấn công người nữa, những chiếc tổ lớn cũng theo đó mà bị bỏ hoang… đại dịch từ chuột nhanh chóng biến mất và mọi thứ trở lại như bình thường. Nhưng với việc chứng kiến sức mạnh quá khủng khiếp của Hugo, rất nhiều người đã không khỏi sợ hãi cậu, thí dụ như Melie đã bỏ đi ngay sau đó.
Hugo, Amicia và Lucas gom góp đồ đạc và thuê một chiếc xe ngựa để tìm kiếm cuộc sống mới, nhân tiện chăm sóc luôn cho Beatrice lúc này vẫn còn đang rất yếu. 4 người này lên đường cùng nhau, bỏ lại sau lưng thảm kịch khủng khiếp về bệnh dịch cũng như sức mạnh bí ẩn Prima Macula.
Đoạn kết cốt truyện A Plague Tale: Innocence